Entwicklung von Opioid-Medikamenten – ein neuer Ansatz?

Opioide sind starke Schmerzmittel, aber ihre Anwendung wird behindert, weil Patienten eine Toleranz entwickeln können, dadurch immer höhere Dosen benötigen und Fehl- bzw. Überdosierungen zu Atemdepression und Tod führen können. Eine kürzlich durchgeführte Studie widerspricht der bestehenden Meinung, mittels welcher Mechanismen Opioide Toleranz und Atemdepression verursachen, und schlägt einen neuen, ausgewogenen Ansatz zur Neuentwicklung sichererer Analgetika vor.

Opioide sind starke Schmerzmittel, aber ihre Anwendung wird behindert, weil Patienten eine Toleranz entwickeln können, dadurch immer höhere Dosen benötigen und Fehl- bzw. Überdosierungen zu Atemdepression und Tod führen können. Eine kürzlich durchgeführte Studie widerspricht der bestehenden Meinung, mittels welcher Mechanismen Opioide Toleranz und Atemdepression verursachen, und schlägt einen neuen, ausgewogenen Ansatz zur Neuentwicklung sichererer Analgetika vor. Die Arbeit wurde am 13. Juli in Neuropsychopharmacology veröffentlicht.^[1]He, L., Gooding, S.W., Lewis, E. et al. Pharmacological and genetic manipulations at the µ-opioid receptor reveal arrestin-3 engagement limits analgesic tolerance and does not exacerbate … Continue reading

Laut Studienleiterin Jennifer Whistler besteht der Goldstandard der Opioidforschung  darin, die idealen Eigenschaften eines Opioid-Analgetikums zu bestimmen, um die Schmerzlinderung zu maximieren und gleichzeitig die nachteiligen Nebenwirkungen zu reduzieren. Angesichts der verheerenden Folgen, die durch die Opioid-Überdosierungskrise speziell in den USA angerichtet wurden und das Versäumnis, andere Nicht-Opioid-Ziele für die Behandlung schwerer und anhaltender Schmerzen zu identifizieren, ist diese Forderung noch dringender geworden.

Opioidwirkungen

Opioid-Medikamente wirken, indem sie an den Mu-Opioid-Rezeptor (MOR) auf Zelloberflächen binden. Dieser Rezeptor leitet das Signal per G-Protein-Koppelung unter Einbindung des Proteins Arrestin-3 weiter. Die bisher vorherrschende Meinung ist, dass die Interaktion des Mu-Opioidrezeptors und Arrestin-3 für die beiden bedeutsamsten behandlungslimitierenden Nebenwirkungen von Opioiden verantwortlich ist: die atemdepressive Wirkung, die bei Fehlapplikation bis zum Tod führen kann, und die Entwicklung einer Analgetikatoleranz, die zu einer Dosissteigerung, einer Erhöhung der Suchtgefahr und ggf. Tod durch Überdosierung führen kann.

Die Arrestin-3-Doktrin

Diese Doktrin hat zu einer jahrzehntelang andauernden Suche nach neuen Opioiden geführt, die das G-Protein wirksam einseitig aktivieren, aber keine Arrestinaktivierung bewirken. Dies hat dazu geführt, dass hohe Investitionen in die klinische Entwicklung dieser neuen „ultra-biased“ Opioide, einschließlich des kürzlich von der FDA zugelassenen Oliceridins, getätigt wurden, von dem laut den Studienautoren voraussagt wird, dass es eine noch höhere Toleranz- und Suchtgefahr aufweisen wird als bestehende Opioid-Therapeutika.

Mittels einer leistungsstarken Kombination aus genetischen und pharmakologischen Ansätzen konnte gezeigt werden, dass – entgegen der vorherrschenden Hypothese – Arrestin-3-Einsatz die Schmerzmitteltoleranz verhindert und die Atemdepression nicht verschlimmert: mit einem Panel von sechs klinisch relevanten Opioid-Medikamenten und Mäusen von drei verschiedenen Genotypen mit unterschiedlichen Fähigkeiten, eine Morphin-vermittelte Arrestin-3-Aktivität zu fördern. Mit diesem genetischen und pharmakologischen Ansatz wurde gezeigt, dass die Einbindung von Arrestin-3 keine Atemdepression fördert und dass stattdessen eine effektive Arrestin-3-Aktivierung die Entwicklung von analgetische Toleranz sogar verhindert.

Neue Ansätze zur Entwicklung von Opioid-Medikamenten

Diese Erkenntnisse legen einen völlig neuen Ansatz für die Entwicklung von Opioid-Therapeutika nahe. Mittels einer Änderung der Forschungsbemühungen, „ausgewogene“ Opioid-Analgetika zu entwickeln, die das Engagement von Arrestin-3 stark fördern, könnten Medikamente entwickelt werden, deren Wirkweise unseren endogenen Endorphinen ähneln. Angesichts des dringenden Bedarfs an neuen, nebenwirkungsärmeren und weniger suchtfördernden Analgetika und des Paradigmenwechsels dieser Ergebnisse sei es an der Zeit, diesen neuen Ansatz auszuprobieren, so die Studienleiterin Jennifer Whistler.

Diese Studien legen nahe, dass sich die zukünftige Entwicklung sichererer Opioide auf die Identifizierung von Opioidliganden konzentrieren sollte, die sowohl G-Protein als auch Arrestin-3 rekrutieren, wodurch das Signalprofil der meisten endogenen Mu-Opioid-Rezeptor-Agonisten nachgeahmt wird.

Diese Studie konnte zeigen, dass die Mu-Opioid-Rezeptor-Aktivität sowohl mit dem G-Protein als auch mit Arrestin-3 den therapeutischen Nutzen von Opioiden verbessert, indem die Entwicklung einer Analgetikatoleranz reduziert wird, ohne die Auswirkungen auf das Atemzentrum zu verschlimmern. Anderen Daten deuten bereits darauf hin, dass die Rekrutierung von Arrestin-3 Abhängigkeit,^[2]Kim JA, Bartlett S, He L, Nielsen CK, Chang AM, Kharazia V, et al. Morphine-induced receptor endocytosis in a novel knockin mouse reduces tolerance and dependence. Curr Biol. 2008;18:129–35.^[3]Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. mu-Opioid receptor endocytosis prevents adaptations in ventral tegmental area GABA transmission induced during naloxone-precipitated morphine … Continue reading^[4]He L, Kim JA, Whistler JL. Biomarkers of morphine tolerance and dependence are prevented by morphine-induced endocytosis of a mutant mu-opioid receptor. FASEB J. 2009;23:4327–34. Missbrauchsgefahr und Rückfall ^[5]Berger AC, Whistler JL. Morphine-induced mu opioid receptor trafficking enhances reward yet prevents compulsive drug use. EMBO Mol Med. 2011;3:385–97. reduzieren kann; in Kombination mit den Ergebnissen dieser Studie solten sich neue Opioid-Entwicklungsbemühungen auf die Identifizierung von Verbindungen konzentrieren, die ein Profil aufweisen, das jenes unserer endogenen Liganden, die sowohl G-Protein als auch Arrestin-3 einbinden, nachahmt.