Genetik von Substanzabhängigkeiten

Ein großer Teil der Bevölkerung leidet unter Alkohol-, Nikotin- oder Drogenabhängigkeit. Drogenmissbrauch und Sucht stellen nicht nur eine Bedrohung für die eigene Gesundheit dar - die Folgen einer Sucht belasten auch Familien, die Gesellschaft und die Länder sozial und wirtschaftlich. Genomweite Verknüpfungs- und Assoziationsstudien wurden in der Suchtforschung mit unterschiedlichem Erfolg verwendet. Die bekanntesten genetischen Faktoren im Zusammenhang mit Alkoholabhängigkeit sind Gene, die für Alkoholdehydrogenase (ADH), die Alkohol zu Acetaldehyd oxidiert, und Aldehyddehydrogenase (ALDH2), die Acetaldehyd zu Acetat oxidiert, kodieren. Weitere genetische Studien haben Varianten in Genen, die für nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Untereinheiten kodieren, mit einem Rauchrisiko in Verbindung gebracht. Der Einfluss dieser gut etablierten genetischen Varianten macht jedoch nur einen kleinen Teil der Erblichkeit der Alkohol- und Nikotinsucht aus, und es ist wahrscheinlich, dass es gemeinsame seltene Risikovarianten gibt, die noch identifiziert werden müssen. Neu entwickelte DNA-Sequenzierungstechnologien sollen seltene Varianten mit größerem Einfluss auf das Suchtrisiko aufspüren.

Einleitung

Drogenmissbrauch und Sucht stellen eine weltweite Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar und haben verheerende soziale und wirtschaftliche Auswirkungen auf Einzelpersonen und ihre Familien. Die Weltgesundheitsorganisation hat geschätzt, dass es weltweit 2 Milliarden Alkoholkonsumenten, 1,3 Milliarden Tabakkonsumenten und 185 Millionen illegale Drogenkonsumenten gibt ^[1]World Health Organisation. The global burden. 2010.. Die Weltgesundheitsorganisation hat außerdem geschätzt, dass etwa 20 bis 30% der Fälle von Speiseröhrenkrebs, Leberkrebs, Leberzirrhose, Epilepsie, Tötungsdelikten und Kraftfahrzeugunfällen weltweit auf den schädlichen Alkoholkonsum zurückzuführen sind.

Zu den nachteiligen Auswirkungen des Tabakkonsums oder der Exposition gegenüber Passivrauch gehört ein erhöhtes Risiko für Krebs, chronische Lungenerkrankungen, Herzerkrankungen und Schlaganfall. Das Rauchen von Zigaretten ist für 30% der Todesfälle durch Krebs und fast 80% der Todesfälle durch chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) verantwortlich ^[2]Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA. 2004;291:1238–45., und es ist auch der primäre ursächliche Faktor für frühe Erkrankungen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Todesfälle. Weltweit sterben jedes Jahr 5,4 Millionen Menschen am Zigarettenrauchen – das sind 10% der Todesfälle bei Erwachsenen ^[3]Cent. Dis. Control Prev. Smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses—United States, 2000–2004. Morb Mortal Wkly Rep. 2010;57:1226–28..

Andere psychoaktive Substanzen wie Cannabis, Kokain und Opioide verursachen sowohl für die Menschen, die sie konsumieren, als auch für ihre Familien erhebliche gesundheitliche und soziale Probleme. Nach Angaben des Büros der Vereinten Nationen für Drogen- und Verbrechensbekämpfung haben 2009 weltweit 149 bis 271 Millionen Menschen im Alter von 15 bis 64 Jahren eine illegale Droge konsumiert. Davon wurden 15 bis 39 Millionen als Problemnutzer eingestuft ^[4]Degenhardt L, Hall W. Extent of illicit drug use and dependence, and their contribution to the global burden of disease. Lancet. 2012;379:55–70.. Zu den wichtigsten gesundheitlichen Folgen des illegalen Drogenkonsums zählen versehentliche und beabsichtigte Verletzungen, drogenbedingte psychotische Symptome und ein erhöhtes Risiko für Herz-, Leber- und Lungenerkrankungen ^[5]Degenhardt L, Hall W. Extent of illicit drug use and dependence, and their contribution to the global burden of disease. Lancet. 2012;379:55–70.. Einem Bericht der Weltgesundheitsorganisation zufolge resultierten im Jahr 2004 schätzungsweise 0,7% der weltweiten Krankheitslast aus dem Konsum von Kokain und Opioiden ^[6]World Health Organisation. The global burden. 2010..

Drogenabhängigkeit ist eine chronische psychiatrische Störung, die durch den anhaltenden, zwanghaften und unkontrollierten Konsum einer Droge trotz schädlicher Folgen gekennzeichnet ist. Wissenschaftliche Studien zu Suchtverhalten begannen in den 1930er Jahren und zeigten, dass es Menschen mit einer Sucht nicht einfach an Willenskraft mangelt. Stattdessen können sie ihren Drogenkonsum nicht kontrollieren ^[7]Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Addiction circuitry in the human brain. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:321–36.. Mit Fortschritten im wissenschaftlichen Verständnis der Auswirkungen von Alkohol, Nikotin und illegalen Drogen auf die Hirnphysiologie wurde deutlich, dass Sucht eine psychiatrische Erkrankung ist, die auf biologische und Umweltfaktoren („nature and nurture“) zurückzuführen ist ^[8]Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Addiction circuitry in the human brain. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:321–36.. Die Entwicklung einer Sucht umfasst mehrere Schritte: die Einleitung des Substanzkonsums, den Übergang vom experimentellen Gebrauch zum regulären Gebrauch und die tatsächliche Entwicklung der Sucht. Umweltfaktoren wie Gruppenzwang, elterliche Überwachung und die Zugänglichkeit einer Substanz spielen eine wichtige Rolle bei der anfänglichen Entscheidung, zu trinken, zu rauchen oder illegale Drogen zu nehmen. Über den Initiationsschritt hinaus unterscheidet sich der Übergang vom regulären Substanzkonsum zur Abhängigkeit von Person zu Person und steht weitgehend unter genetischer Kontrolle ^[9]Kendler KS, Schmitt E, Aggen SH, Prescott CA. Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood. Arch Gen … Continue reading^[10]Vink JM, Willemsen G, Boomsma DI. Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behav Genet. 2005;35:397–406.^[11]Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Addiction circuitry in the human brain. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:321–36..

Genetische Einflüsse auf das Risiko einer Substanzabhängigkeit

Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien haben Hinweise auf einen genetischen Einfluss auf die Substanzabhängigkeit geliefert. Familienmitglieder alkoholabhängiger Personen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Alkoholabhängigkeit zu leiden ^[12]Guze SB, Cloninger CR, Martin R, Clayton PJ. Alcoholism as a medical disorder. Compr Psychiatry. 1986;27:501–10.. In einer Studie mit Familien, die stark von Alkoholmissbrauchsstörungen betroffen waren, waren ungefähr 50% der Brüder und 22% –25% der Schwestern eines alkoholabhängigen Probanden alkoholabhängig ^[13]Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V, et al. Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative … Continue reading. In ähnlicher Weise hatten Geschwister von Marihuana-abhängigen, Kokain-abhängigen oder gewohnheitsmäßig rauchenden Probanden im Vergleich zu Geschwistern nicht abhängiger Personen ein erhöhtes Risiko (ungefähr 1,7-fach höher), Marihuana-Abhängigkeit, Kokain-Abhängigkeit oder gewohnheitsmäßiges Rauchen zu entwickeln ^[14]Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V, et al. Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative … Continue reading. Studien mit großen Zwillingskohorten haben gezeigt, dass das Risiko einer Alkoholabhängigkeit beim Co-Zwilling eines betroffenen monozygoten Zwillings signifikant höher ist als das Risiko beim Co-Zwilling eines betroffenen dizygoten Zwillingspaares, das dem von Vollgeschwistern ähnlich ist ^[15]Schuckit MA. An overview of genetic influences in alcoholism. J Subst Abuse Treat. 2009;36:S5–14.. In Adoptionsstudien wurde festgestellt, dass Kinder von Alkoholikern, die von Nichtalkoholikern adoptiert wurden und in einer nicht trinkenden Umgebung aufwachsen, ein höheres Risiko haben, Alkoholiker zu werden als Kinder von Nichtalkoholikern, die von denselben Eltern adoptiert wurden. Kinder von Alkoholikern, die von ihrem alkoholkranken Vater aufgezogen wurden, haben ein ähnliches Risiko, Alkoholabhängigkeit zu entwickeln wie ihre Vollbrüder, die von Nichtalkoholikern adoptiert wurden ^[16]Schuckit MA. An overview of genetic influences in alcoholism. J Subst Abuse Treat. 2009;36:S5–14.. Insgesamt haben Studien gezeigt, dass die Heritabilität von Alkoholkonsumstörungen zwischen 40% und 60% liegt ^[17]Schuckit MA. An overview of genetic influences in alcoholism. J Subst Abuse Treat. 2009;36:S5–14.^[18]van der Zwaluw CS, Engels RC. Gene-environment interactions and alcohol use and dependence: current status and future challenges. Addiction. 2009;104:907–14..

Zigarettenrauchen tritt häufig zusammen mit Alkoholmissbrauch auf. Eine Metaanalyse von Zwillingsstudien zeigte, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren das Rauchen und das rauchbedingte Verhalten beeinflussen ^[19]Li MD, Burmeister M. New insights into the genetics of addiction. Nat Rev Genet. 2009;10:225–31.. Bei Frauen wird die Einleitung des Rauchens weitgehend von genetischen Faktoren beeinflusst. Bei Männern ist der genetische Einfluss auf die Persistenz des Rauchens signifikanter als auf das Anfangen mit Rauchen ^[20]Li MD, Burmeister M. New insights into the genetics of addiction. Nat Rev Genet. 2009;10:225–31.. Die Heritabilität der Raucherentwöhnung und der Nikotinabhängigkeit wird auf 50% bzw. 59% geschätzt ^[21]Li MD, Burmeister M. New insights into the genetics of addiction. Nat Rev Genet. 2009;10:225–31..

Studien haben auch die familiäre Übertragung von Störungen des Konsums illegaler Substanzen gezeigt, wobei die Heritabilitätsschätzungen zwischen 30% und 80% liegen ^[22]Agrawal A, Lynskey MT. Are there genetic influences on addiction: evidence from family, adoption and twin studies. Addiction. 2008;103:1069–81.^[23]Li MD, Burmeister M. New insights into the genetics of addiction. Nat Rev Genet. 2009;10:225–31.^[24]Tsuang MT, Bar JL, Harley RM, Lyons MJ. The Harvard Twin Study of Substance Abuse: what we have learned. Harv Rev Psychiatry. 2001;9:267–79.. Eine Metaanalyse von Zwillingsstudien zum Marihuanakonsum zeigte deutlich, dass die Anfälligkeit sowohl für den Beginn als auch für den anhaltenden Konsum sowohl durch genetische als auch durch Umweltfaktoren signifikant beeinflusst wurde ^[25]Verweij KJ, Zietsch BP, Lynskey MT, Medland SE, Neale MC, et al. Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin … Continue reading. Genetische Faktoren machten 48% bzw. 40% der Gesamtvarianz bei der Einleitung des Marihuanakonsums bei Männern und Frauen sowie 51% und 59% der Gesamtvarianz beim Marihuana-Missbrauch bei Männern und Frauen aus ^[26]Verweij KJ, Zietsch BP, Lynskey MT, Medland SE, Neale MC, et al. Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin … Continue reading.

Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass viele Menschen nach der Einleitung eines Suchtmittels im Laufe der Zeit mehrere Drogen verwenden ^[27]Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, et al. Developmental epidemiology of drug use and abuse in adolescence and young adulthood: evidence of generalized risk. Drug Alcohol … Continue reading^[28]Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC. Genetic and environmental influences on substance initiation, use, and problem use in adolescents. Arch Gen … Continue reading. Zwillingsstudien haben das Vorhandensein gemeinsamer Umweltfaktoren gezeigt, die zum Substanzgebrauch beitragen. Der gemeinsame Umwelteinfluss hat erhebliche Auswirkungen auf die Tabakinitiation, den Alkoholkonsum und den Drogenkonsum. Genetische Faktoren haben jedoch höhere Auswirkungen als gemeinsame Umwelteinflüsse auf den Tabakkonsum, den Tabakproblemkonsum und die Marihuana-Initiation ^[29]Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC. Genetic and environmental influences on substance initiation, use, and problem use in adolescents. Arch Gen … Continue reading. Studien zur Ätiologie der Komorbidität mehrerer Substanzen bei Jugendlichen haben gezeigt, dass genetische und Umwelteinflüsse in allen Substanzklassen häufig sind ^[30]Kendler KS, Schmitt E, Aggen SH, Prescott CA. Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood. Arch Gen … Continue reading^[31]Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC. Genetic and environmental influences on substance initiation, use, and problem use in adolescents. Arch Gen … Continue reading. In Familienstudien mit Erwachsenen waren die Ergebnisse zu allgemeinen und substanzspezifischen familiären Risiken nicht schlüssig ^[32]Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V, et al. Familial transmission of substance dependence: alcohol, marijuana, cocaine, and habitual smoking: a report from the Collaborative … Continue reading^[33]Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, et al. Familial transmission of substance use disorders. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:973–79.^[34]Tsuang MT, Lyons MJ, Meyer JM, Doyle T, Eisen SA, et al. Co-occurrence of abuse of different drugs in men: the role of drug-specific and shared vulnerabilities. Arch Gen … Continue reading.

Identifizierung genetischer Risikofaktoren für Alkoholabhängigkeit

Genomweite Verknüpfungsstudien

Einer der frühesten genomweiten Ansätze zur Identifizierung genetischer Risikofaktoren für Alkoholismus war die Verknüpfungskartierung in großen Familien oder in vielen von Alkoholabhängigkeit betroffenen Geschwisterpaaren. Studien, die diese Methode verwendeten, identifizierten mehrere chromosomale Regionen mit veränderten LOD-Werten (Logarithmus der Quoten zur Basis 10), die darauf hindeuteten, dass sie Loci enthalten, die das Risiko für Alkoholabhängigkeit beeinflussen. Forscher führten Verknüpfungsstudien unter Verwendung von Stammbäumen mit mehreren Generationen durch, die stark vom Alkoholismus betroffen sind ^[35]Foroud T, Edenberg HJ, Goate A, Rice J, Flury L, et al. Alcoholism susceptibility loci: confirmation studies in a replicate sample and further mapping. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24:933–45. ^[36]Reich T, Edenberg HJ, Goate A, Williams JT, Rice JP, et al. Genome-wide search for genes affecting the risk for alcohol dependence. Am J Med Genet. 1998;81:207–15.. Diese und andere Studien lieferten Hinweise darauf, dass Loci auf dem menschlichen Chromosom 4 das Risiko für Alkoholabhängigkeit erhöhen: der festgestellte Verknüpfungspeak in einer Studie lag in der Nähe des Alkohol-Dehydrogenase-(ADH)-Genclusters, in einer anderen Studie in der Nähe des GABRB1-Gens ^[37]Long JC, Knowler WC, Hanson RL, Robin RW, Urbanek M, et al. Evidence for genetic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and 11 from an autosome-wide scan in an American Indian population. Am … Continue reading.

Die getrennten Positionen dieser Verknüpfungssignale können Unterschiede in der zugrunde liegenden Ätiologie zwischen verschiedenen Populationen widerspiegeln, ein Vorschlag, der durch die Beobachtung einer genomweit signifikanten Verknüpfung der Alkoholabhängigkeit mit Markern auf Chromosom 10 in einer afroamerikanischen Probe gestützt wird ^[38]Gelernter J, Kranzler HR, Panhuysen C, Weiss RD, Brady K, et al. Dense genomewide linkage scan for alcohol dependence in African Americans: significant linkage on chromosome 10. Biol … Continue reading. Alternativ könnte dieser Unterschied Mängel dieser Art von Verknüpfungsstudien widerspiegeln, den/die Ort/e des/der Gens/e, das einem Signal zugrunde liegt, genau zu bestimmen, oder könnte bedeuten, dass eine oder mehrere dieser Verknüpfungsregionen mit einem falsch positiven Signal assoziiert sind.

Eine Verknüpfungsanalyse einer Stichprobe australischer Erwachsener stellte einen suggestiven Verknüpfungspeak auf menschlichem Chromosom 5p mit einem LOD-Score von 2,2 fest ^[39]Hansell NK, Agrawal A, Whitfield JB, Morley KI, Gordon SD, et al. Linkage analysis of alcohol dependence symptoms in the community. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34:158–63.. Ein genomweiter Scan mit Probanden, die von der University of California in San Francisco (UCSF) für Familienalkoholismus rekrutiert wurden, identifizierte mehrere suggestive Regionen, die mit Alkoholabhängigkeit zusammenhängen (auf den Chromosomen 1, 2, 8, 9, 18 und 22) ^[40]Gizer IR, Ehlers CL, Vieten C, Seaton-Smith KL, Feiler HS, et al. Linkage scan of alcohol dependence in the UCSF Family Alcoholism Study. Drug Alcohol Depend. 2011;113:125–32.. Leider gibt es unter den Studien wenig Übereinstimmung hinsichtlich der Position von Verknüpfungssignalen für die Alkoholabhängigkeit. Dies kann auf die zugrunde liegende genetische Heterogenität des Risikos für Alkoholabhängigkeit zurückzuführen sein, wobei viele genetische Loci zum Risiko beitragen. Dies wird wahrscheinlich durch die Tatsache verstärkt, dass alle diese Studien nicht in der Lage waren, Gene mit geringer Effektgröße vom Hintergrund zu differenzieren ^[41]Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science. 1996;273:1516–17..

Genomweite Assoziationsstudien

Mehrere genomweite Assoziationsstudien (GWAS), in denen das Risiko einer Alkoholabhängigkeit untersucht wurde, wurden mit verschiedenen Designs durchgeführt, darunter Fall-Kontroll-Serien männlicher Alkoholiker, die aus stationären Behandlungseinrichtungen rekrutiert wurden ^[42]Treutlein J, Cichon S, Ridinger M, Wodarz N, Soyka M, et al. Genome-wide association study of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:773–84., Personen, die aus verstärkt betroffenen Familien mit Alkoholabhängigkeit ausgewählt wurden ^[43]Edenberg HJ, Koller DL, Xuei X, Wetherill L, McClintick JN, et al. Genome-wide association study of alcohol dependence implicates a region on chromosome 11. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34:840–52., eine gemischte Fall-Kontroll-Serie, die aus behandlungs- und gemeindenahen Stichproben bestand ^[44]Bierut LJ, Agrawal A, Bucholz KK, Doheny KF, Laurie C, et al. A genome-wide association study of alcohol dependence. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:5082–87., Probanden aus Geschwisterngruppen und Personen, die wegen ihres stärkeren Alkoholkonsums ausgewählt wurden ^[45]Heath AC, Whitfield JB, Martin NG, Pergadia ML, Goate AM, et al. A quantitative-trait genome-wide association study of alcoholism risk in the community: findings and implications. Biol … Continue reading, gezogen wurde. GWAS unter Verwendung quantitativer Merkmale, die aus dem Alkoholkonsum und der Alkoholabhängigkeitssymptomatik abgeleitet wurden, wurden auch in Kontrollen aus einer bevölkerungsbasierten Stichprobe untersucht, die für Schizophrenie rekrutiert wurde ^[46]Kendler KS, Kalsi G, Holmans PA, Sanders AR, Aggen SH, et al. Genomewide association analysis of symptoms of alcohol dependence in the molecular genetics of schizophrenia (MGS2) control … Continue reading, und einer australischen Population nahe verwandter Personen ^[47]Heath AC, Whitfield JB, Martin NG, Pergadia ML, Goate AM, et al. A quantitative-trait genome-wide association study of alcoholism risk in the community: findings and implications. Biol … Continue reading. Eine Studie identifizierte zwei korrelierende intergene Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) auf dem menschlichen Chromosom 2q35, die in der kombinierten Analyse von GWAS und Follow-up-Datensätzen eine genomweite Bedeutung erlangten ^[48]Treutlein J, Cichon S, Ridinger M, Wodarz N, Soyka M, et al. Genome-wide association study of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:773–84.. In den anderen Studien wurde keine Assoziation beobachtet, die eine konventionelle genomweite Bedeutung hatte, und die Überlappung der wichtigsten genetischen Signale zwischen den Studien war begrenzt.

Obwohl die bisherigen Ergebnisse enttäuschend waren, unterstreichen sie frühere Beobachtungen aus Verknüpfungsstudien und stützen die Hypothese, dass Alkoholabhängigkeit eine genetisch heterogene Störung ist, die von vielen Genen mit geringer Wirkung beeinflusst wird. Die Fähigkeit, statistisch signifikante Assoziationen zu erkennen, ist ebenfalls ein wichtiger Gesichtspunkt. Die Stichprobengrößen (n <5.000) in GWAS der Alkoholabhängigkeit waren viel kleiner als die anderer Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und Brustkrebs, bei denen> 30.000 Probanden verwendet wurden ^[49]Wellcome Trust Case Control Consort. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447:661–78..

Kandidatengenstudien

Genetisch beeinflusste metabolische Faktoren wurden bei einer Reihe von ethnischen Gruppen in die Ätiologie des Alkoholismus einbezogen. Die Umwandlung von Alkoholen in die entsprechenden Aldehyde wird durch ADHs katalysiert. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Eliminierung von Ethanol bei Menschen und Versuchstieren ^[50]Birley AJ, James MR, Dickson PA, Montgomery GW, Heath AC, et al. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo. Hum Mol Genet. 2009;18:1533–42.. Sieben ADH-kodierende Gene (ADH1A, ADH1B, ADH1C, ADH4, ADH5, ADH6 und ADH7) befinden sich als Cluster auf dem menschlichen Chromosom 4q22–23 ^[51]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Die Klasse-1-Enzyme, die beim Menschen von ADH1A, ADH1B und ADH1C kodiert werden, weisen eine hohe Affinität zu Ethanol auf und tragen insbesondere während der Eliminierungsphase am meisten zur Umwandlung in Acetaldehyd bei. Diese Klasse von ADH-Enzymen umfasst die wichtigsten ADH-Isoformen zur Oxidation von Ethanol beim Menschen ^[52]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. ADH7 wirkt früh im zeitlichen Verlauf des Alkoholstoffwechsels in der Magenschleimhaut, die hohen Alkoholkonzentrationen ausgesetzt ist ^[53]Farres J, Moreno A, Crosas B, Peralba JM, Allali-Hassani A, et al. Alcohol dehydrogenase of class IV (σσ-ADH) from human stomach. cDNA sequence and structure/function relationships. Eur J … Continue reading.

Die Mehrzahl der Assoziationsstudien, die die Rolle alkoholmetabolisierender Gene beim Risiko für Alkoholkonsumstörungen untersuchen, konzentrierten sich auf die gut charakterisierten Kodierungsvarianten innerhalb von ADH1B, ADH1C und ALDH2 sowie auf den Phänotyp der Alkoholabhängigkeit. Es gibt drei verschiedene ADH1B-Allele ^[54]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Das Referenzallel ist ADH1B*1, das die β1-Untereinheit mit einem Arginin an den Aminosäurepositionen 48 (Arg48) und 370 (Arg370) codiert. ADH1B*2, ein bei Asiaten häufig vorkommendes Allel, codiert die β2-Untereinheit mit einem Histidin an Position 48 (His48). Das ADH1B*3-Allel, das die β3-Untereinheit mit einem Cystein an Position 370 (Cys370) codiert, kommt hauptsächlich bei Menschen afrikanischer Herkunft vor. Aminosäuresubstitutionen an den Positionen 48 (ADH1B*2) und 370 (ADH1B*3) führen zu einer 70- bis 80-fach höheren Enzymaktivität als das ADH1B*1-Allel ^[55]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Die schnelle Umwandlung von Ethanol in Acetaldehyd führt nach Alkoholkonsum zu Gesichtsrötungen (Flushing-Syndrom) und aversiven Effekten und zeigt eine Schutzwirkung vor Alkoholabhängigkeit ^[56]Osier MV, Pakstis AJ, Kidd JR, Lee JF, Yin SJ, et al. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism. Am J Hum Genet. 1999;64:1147–57.. Eine Metaanalyse des ADH1B*2-Allels in Han-Chinesen und Japanern zeigte, dass Personen, die für diese Variante homozygot sind (His48/His48), ein fünffach geringeres Risiko für Alkoholabhängigkeit aufweisen als Personen, die für diese Variante heterozygot sind (Arg48/His48) ^[57]Whitfield JB. Alcohol dehydrogenase and alcohol dependence: variation in genotype-associated risk between populations. Am J Hum Genet. 2002;71:1247–50.. Bei Europäern ist das Risiko für die Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit bei His48/His48-Trägern doppelt so hoch wie bei Arg48/His48-Trägern ^[58]Whitfield JB. Alcohol dehydrogenase and alcohol dependence: variation in genotype-associated risk between populations. Am J Hum Genet. 2002;71:1247–50.. Eine Fall-Kontroll-Studie in Populationen europäischer und afrikanischer Abstammung gezeigt, dass das ADH1B*2 (His48) Allel in diesen Populationen mit einer geringeren maximalen Anzahl von Getränken in einem Zeitraum von 24 Stunden assoziiert ist und in beiden Populationen eine starke Schutzwirkung auf die Alkoholabhängigkeit hat ^[59]Bierut LJ, Goate AM, Breslau N, Johnson EO, Bertelsen S, et al. ADH1B is associated with alcohol dependence and alcohol consumption in populations of European and African ancestry. Mol … Continue reading. Die Schutzwirkung von ADH1B*2 konnte durch einen GWAS-Ansatz in Studien mit Populationen europäischer oder afrikanischer Abstammung nicht nachgewiesen werden, da keine der Varianten dieser Genotypisierungschips ein hohes Bindungsungleichgewicht mit dieser seltenen Variante aufwies. Diese Studien zeigen, dass das ADH1B*2-Allel in allen Populationen mit einem verringerten Alkoholkonsum und einem verringerten Risiko für Alkoholabhängigkeit korreliert, obwohl die Allelfrequenzen bei Menschen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit variieren. Das ADH1B*3-Allel hat auch eine Schutzwirkung auf das Risiko für Alkoholismus in afroamerikanischen Familien und amerikanischen Ureinwohnern Südwestkaliforniens ^[60]Edenberg HJ, Xuei X, Chen HJ, Tian H, Wetherill LF, et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: a comprehensive analysis. Hum Mol Genet. 2006;15:1539–49.^[61]Wall TL, Carr LG, Ehlers CL. Protective association of genetic variation in alcohol dehydrogenase with alcohol dependence in Native American Mission Indians. Am J Psychiatry. 2003;160:41–46..

Das Referenzallel des ADH1C-Gens ist ADH1C*1 mit einem Arginin an Position 272 (Arg272) und einem Isoleucin an Position 350 (Ile350). Das ADH1C*2-Allel mit einem Glutamin an Position 272 (Gln272) und einem Valin an Position 350 (Val350) ist bei Europäern und Afroamerikanern häufig. Das ADH1C*3-Allel mit einem Threonin an Position 352 (Thr352) kommt bei amerikanischen Ureinwohnern vor ^[62]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Studien haben gezeigt, dass ADH1C*1 auch schützende Wirkungen auf das Risiko einer Alkoholabhängigkeit bei Menschen asiatischer und afrikanischer Herkunft hat ^[63]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.^[64]Moore S, Montane-Jaime LK, Carr LG, Ehlers CL. Variations in alcohol-metabolizing enzymes in people of East Indian and African descent from Trinidad and Tobago. Alcohol Res Health. 2007;30:28–30.. Einige Studien zeigten jedoch, dass die Schutzwirkung des ADH1C*1-Allels aufgrund des Bindungsungleichgewichts dieses Allels mit dem ADH1B*2-Allel keine unabhängige Wirkung darstellt ^[65]Choi IG, Son HG, Yang BH, Kim SH, Lee JS, et al. Scanning of genetic effects of alcohol metabolism gene (ADH1B and ADH1C) polymorphisms on the risk of alcoholism. Hum Mutat. 2005;26:224–34.^[66]Osier MV, Pakstis AJ, Kidd JR, Lee JF, Yin SJ, et al. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism. Am J Hum Genet. 1999;64:1147–57..

Ein weiterer bekannter Polymorphismus ist das ALDH2-Gen, das für die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2-Familie kodiert. Das ALDH2*2-Allel, das Glutamat an Position 504 (Lys504) durch Lysin ersetzt, führt zu einer nahezu inaktiven Proteinuntereinheit, die Acetaldehyd nicht metabolisieren kann ^[67]Yoshida A, Huang IY, Ikawa M. Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals. Proc Natl Acad Sci USA. 1984;81:258–61.. Dieses Allel ist bei Asiaten relativ häufig, bei Menschen europäischer oder afrikanischer Abstammung jedoch fast nicht vorhanden ^[68]Hurley TD, Perez-Miller S, Breen H. Order and disorder in mitochondrial aldehyde dehydrogenase. Chem-Biol Interact. 2001;130–32:3–14.^[69]Oota H, Pakstis AJ, Bonne-Tamir B, Goldman D, Grigorenko E, et al. The evolution and population genetics of the ALDH2 locus: random genetic drift, selection, and low levels of recombination. Ann Hum … Continue reading und ist stark mit einem verringerten Risiko für Alkoholabhängigkeit verbunden ^[70]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Polymorphismen in anderen ADH-Genen wurden ebenfalls mit Alkoholabhängigkeit in Verbindung gebracht ^[71]Edenberg HJ, Xuei X, Chen HJ, Tian H, Wetherill LF, et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: a comprehensive analysis. Hum Mol Genet. 2006;15:1539–49.^[72]Kuo PH, Kalsi G, Prescott CA, Hodgkinson CA, Goldman D, et al. Association of ADH and ALDH genes with alcohol dependence in the Irish Affected Sib Pair Study of alcohol dependence (IASPSAD) … Continue reading. Studien haben gezeigt, dass eine Variation der ADH-Gene wesentlich zur Variation des Alkoholstoffwechsels beiträgt und folglich das Risiko einer Alkoholabhängigkeit beeinflusst. Obwohl bekannt ist, dass die Varianten ADH1B Arg48His und ADH1C Arg272Gln/Ile350Val einen großen Einfluss auf die Enzymaktivität in vitro haben, machen diese Varianten nur einen sehr geringen Teil der genetischen Varianz im In-vivo-Metabolismus aus ^[73]Birley AJ, James MR, Dickson PA, Montgomery GW, Heath AC, et al. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo. Hum Mol Genet. 2009;18:1533–42.^[74]Mizoi Y, Yamamoto K, Ueno Y, Fukunaga T, Harada S. Involvement of genetic polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenases in individual variation of alcohol metabolism. Alcohol … Continue reading. In-vivo-Studien an Europäern zeigten, dass Varianten von ADH7 mit den frühen Stadien des Alkoholstoffwechsels assoziiert sind, mit zusätzlichen Effekten bei ADH1A, ADH1B und ADH4 ^[75]Birley AJ, James MR, Dickson PA, Montgomery GW, Heath AC, et al. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo. Hum Mol Genet. 2009;18:1533–42.. Der postabsorptive Alkoholstoffwechsel wird durch Varianten im ADH7-ADH1C-ADH1B-Gencluster beeinflusst. Circa 20% der gesamten genetischen Varianz für den Alkoholstoffwechsel wurden auf die kombinierten Wirkungen von Varianten in der ADH-Genregion zurückgeführt ^[76]Birley AJ, James MR, Dickson PA, Montgomery GW, Heath AC, et al. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo. Hum Mol Genet. 2009;18:1533–42.. Da die Muster des Bindungsungleichgewichts in dieser Genomregion zwischen verschiedenen ethnischen Populationen variieren ^[77]Edenberg HJ, Xuei X, Chen HJ, Tian H, Wetherill LF, et al. Association of alcohol dehydrogenase genes with alcohol dependence: a comprehensive analysis. Hum Mol Genet. 2006;15:1539–49.^[78]Osier MV, Pakstis AJ, Soodyall H, Comas D, Goldman D, et al. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity. Am J Hum … Continue reading und die Häufigkeit funktioneller Varianten von Population zu Population unterschiedlich ist, können die Auswirkungen funktioneller Varianten populationsspezifisch sein.

Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter im Zentralnervensystem, und seine Übertragung soll die pharmakologischen Wirkungen von Alkohol im Gehirn vermitteln. Die modulatorischen Wirkungen von GABA werden durch zwei Arten von Rezeptoren vermittelt: den ionotropen GABA-A-Rezeptor und den metabotropen GABA-B-Rezeptor ^[79]Hanchar HJ, Chutsrinopkun P, Meera P, Supavilai P, Sieghart W, et al. Ethanol potently and competitively inhibits binding of the alcohol antagonist Ro15-4513 to α4/6β3δ GABAA receptors. Proc … Continue reading^[80]Wallner M, Olsen RW. Physiology and pharmacology of alcohol: the imidazobenzodiazepine alcohol antagonist site on subtypes of GABAA receptors as an opportunity for drug development? Br J … Continue reading. Eine Studie an Familiengruppen identifizierte mehrere SNPs in GABRA2 (das für die GABA_A-Rezeptor-α2-Untereinheit kodiert), die mit einem erhöhten Risiko für Alkoholabhängigkeit verbunden sind ^[81]Edenberg HJ, Dick DM, Xuei X, Tian H, Almasy L, et al. Variations in GABRA2, encoding the α 2 subunit of the GABAA receptor, are associated with alcohol dependence and with brain oscillations. Am … Continue reading. In nachfolgenden Studien mit Fall-Kontroll-Proben wurde die Assoziation von GABRA2 und Alkoholabhängigkeit repliziert, obwohl die Art der Assoziation und die spezifischen Varianten, die mit Alkoholabhängigkeit verbunden sind, in einigen Proben unterschiedlich sind ^[82]Covault J, Gelernter J, Hesselbrock V, Nellissery M, Kranzler HR. Allelic and haplotypic association of GABRA2 with alcohol dependence. Am J Med Genet B. 2004;129B:104–9.^[83]Enoch MA, Schwartz L, Albaugh B, Virkkunen M, Goldman D. Dimensional anxiety mediates linkage of GABRA2 haplotypes with alcoholism. Am J Med Genet B. 2006;141B:599–607.^[84]Fehr C, Sander T, Tadic A, Lenzen KP, Anghelescu I, et al. Confirmation of association of the GABRA2 gene with alcohol dependence by subtype-specific analysis. Psychiatr Genet. 2006;16:9–17.^[85]Lappalainen J, Krupitsky E, Remizov M, Pchelina S, Taraskina A, et al. Association between alcoholism and γ-amino butyric acid α2 receptor subtype in a Russian population. Alcohol Clin Exp … Continue reading^[86]Soyka M, Preuss UW, Hesselbrock V, Zill P, Koller G, Bondy B. GABA-A2 receptor subunit gene (GABRA2) polymorphisms and risk for alcohol dependence. J Psychiatr Res. 2008;42:184–91.. Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass GABRA2-Allele die SRE beeinflussen (self-rating of the effects of alcohol = Selbsteinschätzung der Alkoholauswirkungen), was darauf hindeutet, dass genetische Variationen von GABRA2 eine Rolle für das Risiko von Alkoholkonsumstörungen spielen könnten, indem sie die SRE abschwächen ^[87]Roh S, Matsushita S, Hara S, Maesato H, Matsui T, et al. Role of GABRA2 in moderating subjective responses to alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35:400–7.. Hinweise aus MRT-Studien legen nahe, dass ein SNP in GABRA2 (rs279871), das mit Alkoholabhängigkeit assoziiert ist, auch mit der medialen frontalen Reaktion auf Alkoholhinweise assoziiert ist ^[88]Kareken DA, Liang T, Wetherill L, Dzemidzic M, Bragulat V, et al. A polymorphism in GABRA2 is associated with the medial frontal response to alcohol cues in an fMRI study. Alcohol Clin Exp … Continue reading.

Angrenzend an GABRA2 befindet sich das GABRG1-Gen, das die GABA_A-Rezeptor-γ1-Untereinheit codiert. In mehreren Studien wurde über die Assoziation von GABRG1-Varianten mit dem Risiko für Alkoholabhängigkeit und Trinkverhalten berichtet ^[89]Enoch MA. The role of GABA_A receptors in the development of alcoholism. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90:95–104.^[90]Ray LA, Hutchison KE. Associations among GABRG1, level of response to alcohol, and drinking behaviors. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:1382–90.. Haplotyp-Analysen haben gezeigt, dass Marker im GABRA2-Gen, die mit Alkoholabhängigkeit assoziiert sind, in vielen Populationen mit Markern im GABRG1-Gen im Bindungsungleichgewicht stehen, was darauf hinweist, dass die Assoziation mit GABRA2 durch Varianten in GABRG1 gesteuert werden kann ^[91]Covault J, Gelernter J, Jensen K, Anton R, Kranzler HR. Markers in the 5′-region of GABRG1 associate to alcohol dependence and are in linkage disequilibrium with markers in the adjacent GABRA2 … Continue reading^[92]Ittiwut C, Listman J, Mutirangura A, Malison R, Covault J, et al. Interpopulation linkage disequilibrium patterns of GABRA2 and GABRG1 genes at the GABA cluster locus on human chromosome … Continue reading. Trotz mehrerer Studien, in denen SNPs in GABRA2 und GABRG1 in das Risiko für alkoholbedingte Verhaltensweisen einbezogen wurden, müssen die diesen Assoziationen zugrunde liegenden spezifischen funktionellen Allele noch identifiziert werden.

Zusammenfassend haben Kandidatengenstudien erfolgreich funktionelle Varianten in Alkoholstoffwechselgenen wie ADH1B, ADH1C und ALDH2 nachgewiesen, die mit einem Risiko für die Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit in Populationen asiatischer Abstammung verbunden sind. Obwohl diese mit einem verringerten Risiko bei Asiaten verbundenen Allele in Populationen afrikanischer und europäischer Abstammung selten sind, verringern sie bei Vorhandensein auch das Risiko einer Alkoholabhängigkeit in diesen Populationen. Mehrere GWAS zu Alkoholismus haben keine schlüssigen Beweise für spezifische genetische Risikofaktoren erbracht. Der heterogene Charakter der Ermittlungsstrategien und die phänotypischen Maßnahmen, die in verschiedenen Studien angewendet wurden, könnten möglicherweise das Fehlen einer replizierten Assoziation erklären. Die Stichprobengrößen in aktuellen Alkoholstudien sind im Vergleich zu denen in GWAS anderer psychiatrischer Erkrankungen gering, was die Fähigkeit zum Nachweis genetischer Risikofaktoren einschränkt.

Identifizierung genetischer Faktoren für Nikotinabhängigkeit

Genomweite Verknüpfungsstudien

Um Suszeptibilitätsorte für Nikotinabhängigkeit zu identifizieren, wurden mehr als 20 Verknüpfungsanalysen über das gesamte Genom unter Verwendung eines familienbasierten und/oder Geschwisterpaar-Designs durchgeführt ^[93]Li MD, Burmeister M. New insights into the genetics of addiction. Nat Rev Genet. 2009;10:225–31.. Obwohl eine Reihe von Genomregionen als signifikante Anfälligkeits-Loci für Nikotinabhängigkeit oder rauchbedingte Phänotypen identifiziert wurden, wurden nur vier Verknüpfungsregionen in vier oder mehr unabhängigen Proben repliziert – diese befinden sich auf den menschlichen Chromosomen 9q, 10q, 11p und 17p ^[94]Li MD. The genetics of nicotine dependence. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:158–64.. Ein genomweiter Verknüpfungsscan hat gezeigt, dass eine Region auf dem menschlichen Chromosom 2q31.1 das Risiko für die Entwicklung einer Nikotinabhängigkeit mit einem breiten Spektrum von Abhängigkeitssymptomen birgt, und nicht mit einem bestimmten Aspekt der Störung ^[95]Gizer IR, Ehlers CL, Vieten C, Seaton-Smith KL, Feiler HS, et al. Linkage scan of nicotine dependence in the University of California, San Francisco (UCSF) Family Alcoholism Study. Psychol … Continue reading.

Genomweite Assoziationsstudien

Im Gegensatz zu den Studien zur Alkoholabhängigkeit haben GWAS des Rauchverhaltens konsistente und überzeugende genetische Beweise für eine Assoziation erbracht. Das erste GWAS unter Verwendung einer Fall-Kontroll-Probe berichtete über Hinweise darauf, dass Varianten innerhalb der Gene der nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR)-Untereinheit auf dem langen Arm der menschlichen Chromosomen 15 (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4) und 8 (CHRNA6-CHRNB3) das Risiko für Nikotinabhängigkeit beeinflussen, wie durch die Ergebnisse des Fagerström-Tests auf Nikotinabhängigkeit definiert ^[96]Bierut LJ, Stitzel JA, Wang JC, Hinrichs AL, Grucza RA, et al. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. Am J Psychiatry. 2008;165:1163–71.. Die Chromosom 15-Assoziation wurde in nachfolgenden GWAS entweder direkt oder indirekt unter Verwendung hochkorrelierter SNPs (r2> 0,8) repliziert, wobei Zigaretten pro Tag (CPD, cigarettes per day)) eine quantitative Variable zur Definition von stark und leicht rauchenden Personen waren ^[97]Berrettini W, Yuan X, Tozzi F, Song K, Francks C, et al. α-5/α-3 nicotinic receptor subunit alleles increase risk for heavy smoking. Mol Psychiatry. 2008;13:368–73.^[98]Bierut LJ, Stitzel JA, Wang JC, Hinrichs AL, Grucza RA, et al. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. Am J Psychiatry. 2008;165:1163–71.^[99]Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452:638–42.^[100]Weiss RB, Baker TB, Cannon DS, von Niederhausern A, Dunn DM, et al. A candidate gene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region as a risk factor for age-dependent nicotine addiction. PLoS … Continue reading. Genomweite Assoziations-Metaanalysen für CPD bestätigten ferner, dass Varianten in CHRNA5, CHRNA3 und CHRNB4 mit dem Risiko verbunden sind, starkes Rauchen zu entwickeln ^[101]Liu JZ, Tozzi F, Waterworth DM, Pillai SG, Muglia P, et al. Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantity. Nat Genet. 2010;42:436–40.^[102]Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I, Vink JM, Amin N, et al. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:448–53.^[103]Tob. Genet. Consort. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:441–47.. In Ergänzung zeigten die GWAS von Thorgeirsson et al. ^[104]Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I, Vink JM, Amin N, et al. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:448–53., dass eine Variation des CHRNA6–CHRNB3-Genclusters auf Chromosom 8 mit CPD auf einem genomweiten Signifikanzniveau assoziiert ist.

Genetische Variationen im Nikotinstoffwechsel spielen auch eine wichtige Rolle beim Zigarettenkonsum ^[105]Minematsu N, Nakamura H, Furuuchi M, Nakajima T, Takahashi S, et al. Limitation of cigarette consumption by CYP2A6*4, *7 and *9 polymorphisms. Eur Respir J. 2006;27:289–92.^[106]Schoedel KA, Hoffmann EB, Rao Y, Sellers EM, Tyndale RF. Ethnic variation in CYP2A6 and association of genetically slow nicotine metabolism and smoking in adult … Continue reading und bei Nikotinabhängigkeit ^[107]Audrain-McGovern J, Al Koudsi N, Rodriguez D, Wileyto EP, Shields PG, Tyndale RF. The role of CYP2A6 in the emergence of nicotine dependence in adolescents. Pediatrics. 2007;119:e264–74.. Die Umwandlung von Nikotin in Cotinin macht typischerweise 70% –80% des Nikotinstoffwechsels aus, von denen der Großteil durch das Enzym Cytochrom P450 2A6 (CYP2A6) katalysiert wird. Jüngste GWAS-Metaanalysen unter Verwendung von Probanden europäischer Abstammung identifizierten SNPs in der Region von CYP2A6, die mit CPD assoziiert sind ^[108]Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I, Vink JM, Amin N, et al. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:448–53.^[109]Tob. Genet. Consort. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:441–47..

Kandidatengenstudien

Parallel zu diesen GWAS haben mehrere Studien unter Verwendung eines Kandidatengenansatzes auch die Assoziation von SNPs im CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-Gencluster mit Nikotinabhängigkeit und Rauchmenge berichtet ^[110]Bierut LJ, Stitzel JA, Wang JC, Hinrichs AL, Grucza RA, et al. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. Am J Psychiatry. 2008;165:1163–71.^[111]Saccone NL, Saccone SF, Hinrichs AL, Stitzel JA, Duan W, et al. Multiple distinct risk loci for nicotine dependence identified by dense coverage of the complete family of nicotinic receptor subunit … Continue reading^[112]. Darüber hinaus wurde in einer Feinkartierungsstudie festgestellt ^[112]Saccone NL, Saccone SF, Hinrichs AL, Stitzel JA, Duan W, et al. Multiple distinct risk loci for nicotine dependence identified by dense coverage of the complete family of nicotinic receptor subunit … Continue reading, dass das nicht-synonyme SNP rs16969968 in Exon 5 von CHRNA5 konsistente Auswirkungen auf das Risiko einer Nikotinabhängigkeit sowohl in europäischen (Odds Ratio 1,40; 95% Konfidenzintervall 1,23–1,59) als auch in afrikanischen (Odds Ratio 2,04; 95% Konfidenzintervall 1,15–3,62) Populationen trotz eines großen Unterschieds in der Allel-Frequenz für diesen SNP. Ein zweiter, durch rs578776 markierter Locus in der nicht translatierten 3′-Region von CHRNA3, der ein geringes Bindungsungleichgewicht mit rs16969968 aufweist, ist mit einer Nikotinabhängigkeit bei Europäern, jedoch nicht bei Afroamerikanern verbunden. Ein weiterer durch ein intronisches SNP in CHRNA5 markierter Bindungsungleichgewichtsbehälter, rs588765, verleiht eine Schutzwirkung für die Nikotinabhängigkeit in Populationen europäischer Abstammung ^[113]Saccone NL, Saccone SF, Hinrichs AL, Stitzel JA, Duan W, et al. Multiple distinct risk loci for nicotine dependence identified by dense coverage of the complete family of nicotinic receptor subunit … Continue reading^[114]Wang JC, Cruchaga C, Saccone NL, Bertelsen S, Liu P, et al. Risk for nicotine dependence and lung cancer is conferred by mRNA expression levels and amino acid change in CHRNA5. Hum Mol … Continue reading. Eine umfassende Metaanalyse mit mehr als 32.000 Probanden bestätigte die drei einzigartigen Loci in diesem Gencluster, die die Rauchmenge beeinflussen ^[115]Saccone NL, Culverhouse RC, Schwantes-An TH, Cannon DS, Chen X, et al. Multiple independent loci at chromosome 15q25.1 affect smoking quantity: a meta-analysis and comparison with lung cancer and … Continue reading. Bei Asiaten überlappte ein mit rs578776 markierter Ort mit einem mit rs588765 markierten Ort, und es wurde berichtet, dass Varianten dieses charakteristischen Bindungsungleichgewichtsmusters Einfluss haben auf Rauchinitiation, Raucherentwöhnung ^[116]Li MD, Yoon D, Lee JY, Han BG, Niu T, et al. Associations of variants in CHRNA5/A3/B4 gene cluster with smoking behaviors in a Korean population. PLoS ONE. 2010;5:e12183. und Rauchmenge ^[117]Li MD, Yoon D, Lee JY, Han BG, Niu T, et al. Associations of variants in CHRNA5/A3/B4 gene cluster with smoking behaviors in a Korean population. PLoS ONE. 2010;5:e12183.^[118]Wu C, Hu Z, Yu D, Huang L, Jin G, et al. Genetic variants on chromosome 15q25 associated with lung cancer risk in Chinese populations. Cancer Res. 2009;69:5065–72..

Es gibt mindestens zwei unterschiedliche biologische Mechanismen im nAChR-Gencluster auf Chromosom 15, die das Risiko für die Entwicklung einer Nikotinabhängigkeit verändern. Ein Mechanismus betrifft die Variante rs16969968 (D398N), die wahrscheinlich die Proteinstruktur und die Rezeptorfunktion verändert. Eine in-vitro-Funktionsanalyse zeigte, dass die maximale Reaktion auf den Agonisten pro Rezeptor für die α4β2α5D398-nAChR-Variante doppelt so hoch war wie für die α4β2α5N398-nAChR-Variante ^[119]Bierut LJ, Stitzel JA, Wang JC, Hinrichs AL, Grucza RA, et al. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. Am J Psychiatry. 2008;165:1163–71.. Der zweite mögliche Mechanismus ist die veränderte mRNA-Expression von CHRNA5 ^[120]Wang JC, Grucza R, Cruchaga C, Hinrichs A, Bertelsen S, et al. Genetic variation in the CHRNA5 gene affects mRNA levels and is associated with risk for alcohol dependence. Mol … Continue reading^[121]Wang JC, Cruchaga C, Saccone NL, Bertelsen S, Liu P, et al. Risk for nicotine dependence and lung cancer is conferred by mRNA expression levels and amino acid change in CHRNA5. Hum Mol … Continue reading. Mehrere Varianten, die sich stromaufwärts der codierenden Region und der intronischen Regionen von CHRNA5 befinden (d. h. rs588765), sind stark mit der Variabilität der CHRNA5-mRNA-Expression verbunden, die im menschlichen Frontalcortex beobachtet wird. Probanden, die homozygot für das Nebenallel von rs588765 waren, zeigten einen 2,9-fachen Anstieg der CHRNA5-mRNA-Expression im Vergleich zu Probanden, die homozygot für das Hauptallel waren ^[122]Wang JC, Grucza R, Cruchaga C, Hinrichs A, Bertelsen S, et al. Genetic variation in the CHRNA5 gene affects mRNA levels and is associated with risk for alcohol dependence. Mol … Continue reading^[123]Wang JC, Cruchaga C, Saccone NL, Bertelsen S, Liu P, et al. Risk for nicotine dependence and lung cancer is conferred by mRNA expression levels and amino acid change in CHRNA5. Hum Mol … Continue reading. Der rs588765-Polymorphismus und stark korrelierte Varianten sind nur schwach korreliert mit der D398N-Variante. Die N398-Variante, die das Risiko einer Nikotinabhängigkeit stark erhöht, tritt hauptsächlich vor dem Hintergrund einer geringen mRNA-Expression von CHRNA5 auf. Die Nicht-Risiko-Variante D398 tritt sowohl bei Allelen mit hoher als auch mit niedriger Expression auf. Das Risiko einer Nikotinabhängigkeit ist signifikant geringer, wenn D398 vor dem Hintergrund einer niedrigen CHRNA5-mRNA-Expression auftritt, als wenn es vor dem Hintergrund einer hohen CHRNA5-mRNA-Expression auftritt ^[124]Wang JC, Cruchaga C, Saccone NL, Bertelsen S, Liu P, et al. Risk for nicotine dependence and lung cancer is conferred by mRNA expression levels and amino acid change in CHRNA5. Hum Mol … Continue reading.

Studien, die genetische und Umweltrisiken für eine Nikotinabhängigkeit untersuchen, haben gezeigt, dass es eine Wechselwirkung zwischen Umweltfaktoren und der Variante rs16969968 gibt, die sich auf das Rauchen auswirkt. Das mit rs16969968 verbundene genetische Risiko war bei Probanden mit einem hohen Grad an Elternüberwachung verringert und bei Probanden mit einem niedrigen Grad an Elternüberwachung erhöht ^[125]Chen LS, Johnson EO, Breslau N, Hatsukami D, Saccone NL, et al. Interplay of genetic risk factors and parent monitoring in risk for nicotine dependence. Addiction. 2009;104:1731–40.. Die Wechselwirkung zwischen Widrigkeiten in der Kindheit und rs16969968 ist auch mit dem Risiko einer Nikotinabhängigkeit bei Männern verbunden ^[126]Xie P, Kranzler HR, Zhang H, Oslin D, Anton RF, et al. Childhood adversity increases risk for nicotine dependence and interacts with α5 nicotinic acetylcholine receptor genotype specifically in … Continue reading: bei Männern, die in ihrer Kindheit Widrigkeiten erlebt haben und den AA-Risikogenotyp tragen, haben das höchste Risiko, eine Nikotinabhängigkeit zu entwickeln, im Vergleich zu Personen, die den GA- oder GG-Genotyp tragen.

Eine Studie, die alle Gene sequenzierte, die für Nikotinrezeptor-Untereinheiten codieren, hat gezeigt, dass die niederfrequenten Codierungsvarianten R37H in CHRNA3 und T375I und T91I in CHRNB4 das Risiko für Nikotinabhängigkeit bei regelmäßigen Rauchern verringern ^[127]Haller G, Druley T, Vallania FL, Mitra RD, Li P, et al. Rare missense variants in CHRNB4 are associated with reduced risk of nicotine dependence. Hum Mol Genet. 2012.. Es zeigte sich ferner, dass das kleine Allel jedes Polymorphismus die zelluläre Reaktion auf Nikotin erhöht, aber der größte Effekt auf die In-vitro-Rezeptoraktivität wurde in Gegenwart beider SNP (CHRNB4 T91I und CHRNA3 R37H) beobachtet, zwei SNPs mit starkem Bindungsungleichgewicht in menschlichen Populationen.

Nikotin ist die wichtigste Substanz im Tabak, die bei Zigarettenrauchern für die Sucht verantwortlich ist ^[128]Henningfield JE, Miyasato K, Jasinski DR. Abuse liability and pharmacodynamic characteristics of intravenous and inhaled nicotine. J Pharmacol Exp Ther. 1985;234:1–12.. Eine in-vivo-Studie zeigte, dass ca. 80% des verbrauchte Nikotin metabolisch zu Cotinin inaktiviert wird ^[129]Benowitz NL, Jacob P., III Metabolism of nicotine to cotinine studied by a dual stable isotope method. Clin Pharmacol Ther. 1994;56:483–93.. Etwa 90% dieser Umwandlung werden durch CYP2A6 vermittelt ^[130]Messina ES, Tyndale RF, Sellers EM. A major role for CYP2A6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther. 1997;282:1608–14.^[131]Nakajima M, Yamamoto T, Nunoya K, Yokoi T, Nagashima K, et al. Role of human cytochrome P4502A6 in C-oxidation of nicotine. Drug Metab Dispos. 1996;24:1212–17.. Der nächste Schritt des Nikotinstoffwechsels, bei dem Cotinin zu trans-3′-Hydroxycotinin oxidiert wird, wird vollständig durch CYP2A6 katalysiert ^[132]Nakajima M, Yamamoto T, Nunoya K, Yokoi T, Nagashima K, et al. Characterization of CYP2A6 involved in 3′-hydroxylation of cotinine in human liver microsomes. J Pharmacol Exp … Continue reading. CYP2A6 ist ein hochpolymorphes Enzym. Unterschiedliche CYP2A6-Allele haben unterschiedliche funktionelle Konsequenzen, und die Häufigkeit von CYP2A6-Allelen variiert zwischen ethnischen Populationen ^[133]Mwenifumbo JC, Sellers EM, Tyndale RF. Nicotine metabolism and CYP2A6 activity in a population of black African descent: impact of gender and light smoking. Drug Alcohol Depend. 2007;89:24–33.. Eine Reihe von Studien hat einen Zusammenhang zwischen einer verminderten oder fehlenden CYP2A6-Enzymaktivität und einem geringeren Risiko des Rauchens berichtet, einschließlich eines verminderten Zigarettenkonsums, einer verminderten Rauchintensität und Entzugssymptomen, kürzerer Rauchdauer, und erhöhte Beendigung. In einigen Studien konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen der CYP2A6-Variation und dem Raucherstatus festgestellt werden ^[134]Ho MK, Tyndale RF. Overview of the pharmacogenomics of cigarette smoking. Pharmacogenomics J. 2007;7:81–98.. Eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung quantifizierter Messungen von deuteriertem (D2)-Cotinin / (D2-Cotinin + D2-Nikotin) nach oraler Verabreichung bei 189 europäischen Amerikanern zeigte, dass CYP2A6*12 ein Funktionsverlust-Allel ist, das nicht von CYP2A6*4- und CYP2A6*2-Allelen zu unterscheiden ist, und dass die Umwandlung der CYP2A6*1B-5′-untraslatierte Region einen vernachlässigbaren Einfluss auf den Metabolismus hat ^[135]Bloom J, Hinrichs AL, Wang JC, von Weymarn LB, Kharasch ED, et al. The contribution of common CYP2A6 alleles to variation in nicotine metabolism among European-Americans. Pharmacogenet … Continue reading. Nach Kontrolle des CYP2A6-Genotyps fanden die Autoren bescheidene Assoziationen zwischen einem erhöhten Stoffwechsel und sowohl dem Geschlecht als auch dem aktuellen Rauchen ^[136]Bloom J, Hinrichs AL, Wang JC, von Weymarn LB, Kharasch ED, et al. The contribution of common CYP2A6 alleles to variation in nicotine metabolism among European-Americans. Pharmacogenet … Continue reading.

Zusammenfassend haben genetische Studien zur Nikotinabhängigkeit sowohl unter Verwendung von GWAS- als auch von Kandidatengenansätzen Risikofaktoren erfolgreich identifiziert. Das konsistente phänotypische Maß — CPD — lässt sich leicht in großen Kohortenstudien ermitteln und wurde erfolgreich in Metaanalysen der Genetik des Rauchens verwendet. Diese Studien haben die Fähigkeit zum Nachweis genetischer Risikofaktoren für den Nikotinkonsum erheblich erhöht. Diese damit verbundenen genetischen Faktoren erklären jedoch nur einen kleinen Prozentsatz der Varianz des Nikotinkonsums, was darauf hinweist, dass weitere Untersuchungen zum Nachweis anderer genetischer Faktoren, die das Rauchen beeinflussen, erforderlich sind.

Identifizierung genetischer Risikofaktoren für Abhängigkeit von illegalen Drogen

Genomweite Verknüpfungsstudien

Cannabis ist die am weitesten verbreitete illegale Droge. Eine genomweite Verknüpfungsanalyse der Cannabisabhängigkeit und verwandter Phänotypen bei Personen aus der UCSF Family Alcoholism Study identifizierte eine genomweit signifikante Verknüpfung (LOD-Score von 3 oder höher) für das Verlangen nach Cannabis und Entzugssymptome für Regionen auf den Chromosomen 1, 3, 6, 7 und 9. Keine Hinweise auf einen Zusammenhang mit Cannabisabhängigkeit erreichten eine genomweit signifikante Bedeutung ^[137]Ehlers CL, Gizer IR, Vieten C, Wilhelmsen KC. Linkage analyses of cannabis dependence, craving, and withdrawal in the San Francisco family study. Am J Med Genet B. 2010;153B:802–11.. Es wurde vorgeschlagen, dass Loci auf den menschlichen Chromosomen 3 (3q21) und 9 (9q34), die in der UCSF-Studie nahe an den Regionen liegen, die mit dem Cannabisentzug in Verbindung stehen, die Symptome der Cannabisabhängigkeit bei Jugendlichen beeinflussen, die an einer Colorado Center on Antisocial Drug Dependence Studie teilnahmen ^[138]Hopfer CJ, Lessem JM, Hartman CA, Stallings MC, Cherny SS, et al. A genome-wide scan for loci influencing adolescent cannabis dependence symptoms: evidence for linkage on chromosomes 3 and 9. Drug … Continue reading.

Für andere illegale Drogen wurden signifikante Verknüpfungspeaks auf den Chromosomen 9 (eine Region ungefähr 40 cM stromaufwärts der mit Cannabiskonsum verbundenen Region) und 12 für die Kokainabhängigkeit ^[139]Gelernter J, Panhuysen C, Weiss R, Brady K, Hesselbrock V, et al. Genomewide linkage scan for cocaine dependence and related traits: significant linkages for a cocaine-related trait and … Continue reading, auf Chromosom 17 bei 103,5 cM für einen Cluster mit starkem Opioidkonsum identifiziert Merkmal ^[140]Gelernter J, Panhuysen C, Wilcox M, Hesselbrock V, Rounsaville B, et al. Genomewide linkage scan for opioid dependence and related traits. Am J Hum Genet. 2006;78:759–69., und auf 14q für Opioidabhängigkeit ^[141]Lachman HM, Fann CS, Bartzis M, Evgrafov OV, Rosenthal RN, et al. Genomewide suggestive linkage of opioid dependence to chromosome 14q. Hum Mol Genet. 2007;16:1327–34.. Eine genomweite Verknüpfungsanalyse der Heroinabhängigkeit in Han-Chinesen berichtete über mehrere Verknüpfungsregionen, aber keine erreichte eine genomweite Bedeutung ^[142]Glatt SJ, Lasky-Su JA, Zhu SC, Zhang R, Zhang B, et al. Genome-wide linkage analysis of heroin dependence in Han Chinese: results from wave two of a multi-stage study. Drug Alcohol … Continue reading. Eine Analyse in Familien, die stark von Alkoholkonsumstörungen betroffen sind, ergab eine signifikante Verknüpfung des menschlichen Chromosoms 2 (LOD-Score von 3,2) mit der Abhängigkeit von illegalen Drogen ^[143]Agrawal A, Hinrichs AL, Dunn G, Bertelsen S, Dick DM, et al. Linkage scan for quantitative traits identifies new regions of interest for substance dependence in the Collaborative Study on the … Continue reading.

Genomweite Assoziationsstudien

Es gab nicht viele GWAS von Störungen des illegalen Drogenkonsums. Eine Studie mit 708 Cannabis-abhängigen Fällen und 2.346 Cannabis-exponierten, nicht abhängigen Kontrollen aus dem Datensatz „Studie über Sucht: Genetik und Umwelt“ zeigte einen deutlichen Zusammenhang zwischen Cannabisabhängigkeit und Varianten des ANKFN1-Gens auf Chromosom 17. In einer Stichprobe von 325 Methadon-stabilisierten, ehemals schweren Heroinsüchtigen und 250 Kontrollpersonen haben Nielsen et al. ^[144]Nielsen DA, Ji F, Yuferov V, Ho A, He C, et al. Genome-wide association study identifies genes that may contribute to risk for developing heroin addiction. Psychiatr Genet. 2010;20:207–14. einen gepoolten GWAS-Ansatz verwendet, um Varianten zu finden, die mit der Anfälligkeit für Heroinsucht verbunden sind.

Kandidatengenstudien

Gene, die an der Dopamin-Neurotransmission beteiligt sind, sind biologisch plausible Kandidaten für einen Zusammenhang mit der Kokainabhängigkeit, da Dopaminwege eine wichtige Rolle bei der Belohnung durch Drogen spielen ^[145]Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci. 2006;29:565–98.^[146]Lachman HM. An overview of the genetics of substance use disorders. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:133–43.. Die genetische Assoziationsanalyse von Dopaminrezeptoren und Transportergenen ergab sowohl positive als auch negative Assoziationen ^[147]Kreek MJ, Bart G, Lilly C, LaForge KS, Nielsen DA. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments. Pharmacol Rev. 2005;57:1–26.. Diese Abweichungen können sowohl auf die geringe Probengröße als auch auf die Komplexität des Phänotyps zurückzuführen sein.

OPRM1, das für den G-Protein-gekoppelten Mu-Opioidrezeptor kodiert, ist der primäre Wirkort der meisten Opioide. Ein nicht-synonymer SNP in Exon 1 von OPRM1, A118G, ist die am häufigsten untersuchte Variante für Opioidabhängigkeit, aber seine Assoziation ist umstritten. Mehrere Studien haben einen positiven Zusammenhang zwischen Varianten in Abhängigkeit von OPRM1 und Opiat (einschließlich Heroin) berichtet ^[148]Bart G, Heilig M, LaForge KS, Pollak L, Leal SM, et al. Substantial attributable risk related to a functional mu-opioid receptor gene polymorphism in association with heroin addiction in central … Continue reading^[149]Bond C, LaForge KS, Tian M, Melia D, Zhang S, et al. Single-nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters β-endorphin binding and activity: possible implications for opiate … Continue reading^[150]Levran O, Awolesi O, Linzy S, Adelson M, Kreek MJ. Haplotype block structure of the genomic region of the mu opioid receptor gene. J Hum Genet. 2011;56:147–55.^[151]Tan EC, Tan CH, Karupathivan U, Yap EP. Mu opioid receptor gene polymorphisms and heroin dependence in Asian populations. Neuroreport. 2003;14:569–72., während andere Studien keinen Zusammenhang feststellten ^[152]Nikolov MA, Beltcheva O, Galabova A, Ljubenova A, Jankova E, et al. No evidence of association between 118A>G OPRM1 polymorphism and heroin dependence in a large Bulgarian case-control … Continue reading^[153]Walter C, Lotsch J. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment. Pain. 2009;146:270–75.. Eine Studie mit sensorischen Neuronen, die aus einem humanisierten Mausmodell isoliert wurden, zeigte, dass die Missense-Variante A118G von OPRM1 das pharmakologische Profil von Morphin und Fentanyl moduliert ^[154]Mahmoud S, Thorsell A, Sommer WH, Heilig M, Holgate JK, et al. Pharmacological consequence of the A118G μ opioid receptor polymorphism on morphine- and fentanyl-mediated modulation of Ca2+ channels … Continue reading. Morphin ist in Neuronen mit dem 118GG-Genotyp ungefähr fünfmal weniger wirksam als in Neuronen mit dem 118AA-Genotyp. Es gibt jedoch keinen Unterschied in der Wirksamkeit und Wirksamkeit des Agonisten Fentanyl in Neuronen mit unterschiedlichen Genotypen.

Es wurde berichtet, dass zwei gut charakterisierte Cannabinoidrezeptoren, die mit dem Endocannabinoid-Signalsystem assoziiert sind, CB1 (CNR1) und CB2 (CNR2), mit einer Anfälligkeit für psychiatrische Störungen, einschließlich Drogenmissbrauch, assoziiert sind ^[155]van der Stelt M, Di Marzo V. The endocannabinoid system in the basal ganglia and in the mesolimbic reward system: implications for neurological and psychiatric disorders. Eur J … Continue reading. Studien mit CNR1-Knockout-Mäusen haben berichtet, dass die Mäuse als Reaktion auf Psychostimulanzien, einschließlich Alkohol ^[156]Colombo G, Serra S, Vacca G, Carai MA, Gessa GL. Endocannabinoid system and alcohol addiction: pharmacological studies. Pharmacology, biochemistry, and behavior. 2005;81:369–80.^[157]Racz I, Bilkei-Gorzo A, Toth ZE, Michel K, Palkovits M, Zimmer A. A critical role for the cannabinoid CB1 receptors in alcohol dependence and stress-stimulated ethanol drinking. J … Continue reading, Nikotin ^[158]De Vries TJ, de Vries W, Janssen MC, Schoffelmeer AN. Suppression of conditioned nicotine and sucrose seeking by the cannabinoid-1 receptor antagonist SR141716A. Behav Brain Res. 2005;161:164–68.^[159]Forget B, Hamon M, Thiebot MH. Cannabinoid CB1 receptors are involved in motivational effects of nicotine in rats. Psychopharmacology. 2005;181:722–34., Kokain und Amphetamin ^[160]Maldonado RV, Berrendero OF. Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci. 2006;29:225–32., Veränderungen im Verhalten bei der Suche nach Belohnungen und Drogen zeigen. Die am meisten untersuchte genetische Variante in CNR1 ist der (AAT)_n -Trinucleotid Short-Tandem-Repeat, von dem berichtet wurde, dass er mit der intravenösen Verabreichung von Drogen assoziiert ist ^[161]Comings DE, Muhleman D, Gade R, Johnson P, Verde R, et al. Cannabinoid receptor gene (CNR1): association with IV drug use. Mol Psychiatry. 1997;2:161–68.. Andere Studien haben diesen Befund jedoch nicht bestätigt ^[162]Ballon N, Leroy S, Roy C, Bourdel MC, Charles-Nicolas A, et al. (AAT)n repeat in the cannabinoid receptor gene (CNR1): association with cocaine addiction in an African-Caribbean … Continue reading^[163]Covault J, Gelernter J, Kranzler H. Association study of cannabinoid receptor gene (CNR1) alleles and drug dependence. Mol Psychiatry. 2001;6:501–2.^[164]Li T, Liu X, Zhu ZH, Zhao J, Hu X, et al. No association between (AAT)_n repeats in the cannabinoid receptor gene (CNR1) and heroin abuse in a Chinese population. Mol Psychiatry. 2000;5:128–30.. Es wurde berichtet, dass mehrere andere Varianten von CNR1 mit Cannabisabhängigkeit ^[165]Agrawal A, Lynskey MT. Candidate genes for cannabis use disorders: findings, challenges and directions. Addiction. 2009;104:518–32., Cannabisabhängigkeitssymptomen ^[166]Hopfer CJ, Young SE, Purcell S, Crowley TJ, Stallings MC, et al. Cannabis receptor haplotype associated with fewer cannabis dependence symptoms in adolescents. Am J Med Genet B. 2006;141B:895–901., Kokainabhängigkeit ^[167]Zuo L, Kranzler HR, Luo X, Yang BZ, Weiss R, et al. Interaction between two independent CNR1 variants increases risk for cocaine dependence in European Americans: a replication study in family-based … Continue reading und anderen Substanzabhängigkeiten assoziiert sind ^[168]Herman AI, Kranzler HR, Cubells JF, Gelernter J, Covault J. Association study of the CNR1 gene exon 3 alternative promoter region polymorphisms and substance dependence. Am J Med Genet … Continue reading^[169]Schmidt LG, Samochowiec J, Finckh U, Fiszer-Piosik E, Horodnicki J, et al. Association of a CB1 cannabinoid receptor gene (CNR1) polymorphism with severe alcohol dependence. Drug Alcohol … Continue reading^[170]Zuo L, Kranzler HR, Luo X, Covault J, Gelernter J. CNR1 variation modulates risk for drug and alcohol dependence. Biol Psychiatry. 2007;62:616–26..

Interessanterweise ist die nicht-synonyme Variante rs16969968 im α5-Nikotinacetylcholinrezeptor auch mit Kokainabhängigkeit assoziiert, aber das kleine Allel verringert das Risiko für Kokainabhängigkeit, was das Gegenteil des für die Nikotinabhängigkeit berichteten Effekts ist ^[171]Grucza RA, Wang JC, Stitzel JA, Hinrichs AL, Saccone SF, et al. A risk allele for nicotine dependence in CHRNA5 is a protective allele for cocaine dependence. Biol Psychiatry. 2008;64:922–29..

Sequenzierungsansätze zur Identifizierung von Varianten, die die fehlende Erblichkeit für die Abhängigkeit von Substanzen erklären könnten

Ein Nachteil der GWAS-Methode ist ihre Abhängigkeit vom Bindungsungleichgewicht. Dies bedeutet, dass dieser Ansatz gut zur Identifizierung von Varianten geeignet ist, die in der Allgemeinbevölkerung häufig vorkommen (> 1%), jedoch seltene Varianten mit größeren Auswirkungen auf das Risiko übersehen, die ein geringes Bindungsungleichgewicht mit häufigen Varianten aufweisen, die mit Standard-Genotypisierungschips nachgewiesen wurden. Um die fehlenden Heritabilitätsfaktoren aufzudecken, die das Risiko für psychiatrische Erkrankungen, einschließlich Sucht, beeinflussen, verspricht Next-Generation DNA-Sequenzierung in Kombination mit den Ergebnissen von Assoziations- und möglicherweise Verknüpfungsstudien die Identifizierung eines größeren Satzes von Suszeptibilitätsorten ^[172]Avramopoulos D. Genetics of psychiatric disorders methods: molecular approaches. Psychiatr Clin N Am. 2010;33:1–13.^[173]Gelernter J, Kranzler HR. Genetics of alcohol dependence. Hum Genet. 2009;126:91–99.. Im Gegensatz zu GWAS verbessert die Sequenzierung von Zielgenomregionen, die durch GWAS oder Verknüpfungsanalyse identifiziert wurden, oder die Sequenzierung des gesamten Exoms bzw. des gesamten Genoms die Fähigkeit, neue ursächliche oder hochpenetrante Mutationen für menschliche Krankheiten zu entdecken.

Es wurde gezeigt, dass seltene Varianten Risikofaktoren für einige komplexe Störungen sind, ihre Rolle bei psychiatrischen Störungen und insbesondere bei suchtbedingten Phänotypen ist jedoch weitgehend unerforscht ^[174]Knight HM, Pickard BS, Maclean A, Malloy MP, Soares DC, et al. A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and … Continue reading. Ein paar Studien haben Assoziationen zwischen seltenen Variationen der Nikotinrezeptorgene und der Nikotinabhängigkeit gezeigt ^[175]Haller G, Druley T, Vallania FL, Mitra RD, Li P, et al. Rare missense variants in CHRNB4 are associated with reduced risk of nicotine dependence. Hum Mol Genet. 2012.^[176]Wessel J, McDonald SM, Hinds DA, Stokowski RP, Javitz HS, et al. Resequencing of nicotinic acetylcholine receptor genes and association of common and rare variants with the Fagerström test for … Continue reading^[177]Xie P, Kranzler HR, Krauthammer M, Cosgrove KP, Oslin D, et al. Rare nonsynonymous variants in alpha-4 nicotinic acetylcholine receptor gene protect against nicotine dependence. Biol … Continue reading.

Verschiedene Varianten der Gene für den Alkoholstoffwechsel (ADH1B) und des Nikotinstoffwechsels (CYP2A6) weisen niedrige Frequenzen (1% – 5% geringe Allelfrequenz) auf und verringern im Allgemeinen das Abhängigkeitsrisiko, was darauf hindeutet, dass menschliche Populationen genetisch prädisponiert sind eine Sucht zu entwickeln, wobei seltene Allelvarianten zu einem verringerten Risiko führen. Dies wird in der Nikotinliteratur unterstützt, in der die meisten Raucher einige Abhängigkeitssymptome entwickeln, während nur 20% rauchen, ohne Abhängigkeitssymptome zu entwickeln ^[178]Bierut LJ, Agrawal A, Bucholz KK, Doheny KF, Laurie C, et al. A genome-wide association study of alcohol dependence. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:5082–87.. Es könnte sein, dass die meisten Menschen aufgrund eines unbekannten evolutionären Selektionsdrucks einen Sucht-Prädisposition zeigen, wenn sie den entsprechenden Substanzen ausgesetzt sind.

Auswirkungen dieser neuen Ergebnisse auf die Gesundheit, auch über die Sucht hinaus

Nikotinrezeptoren, Lungenkrebs und chronisch obstruktive Lungenerkrankung

GWAS-Ansätze haben gezeigt, dass mehrere SNPs innerhalb des nAChR-Genclusters signifikant mit dem Risiko für Lungenkrebs und COPD assoziiert sind ^[179]Amos CI, Wu X, Broderick P, Gorlov IP, Gu J, et al. Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet. 2008;40:616–22.^[180]Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008;452:633–37.^[181]Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Watanabe S, Goto K, et al. Contribution of nicotine acetylcholine receptor polymorphisms to lung cancer risk in a smoking-independent manner in the … Continue reading^[182]Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452:638–42.. Die am stärksten assoziierten SNPs sind die gleichen wie diejenigen, die in anderen Studien einen Zusammenhang mit Nikotinabhängigkeit und CPD zeigen ^[183]Berrettini W, Yuan X, Tozzi F, Song K, Francks C, et al. α-5/α-3 nicotinic receptor subunit alleles increase risk for heavy smoking. Mol Psychiatry. 2008;13:368–73.^[184]Saccone NL, Culverhouse RC, Schwantes-An TH, Cannon DS, Chen X, et al. Multiple independent loci at chromosome 15q25.1 affect smoking quantity: a meta-analysis and comparison with lung cancer and … Continue reading^[185]Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452:638–42.^[186]Tob. Genet. Consort. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010;42:441–47.. Es ist unklar, ob die Assoziation dieses Genlocus mit Lungenkrebs eine direkte biologische Auswirkung auf die Anfälligkeit für Lungenkrebs hat oder durch Auswirkungen auf ein erhöhtes Rauchrisiko vermittelt wird. Obwohl SNPs an diesem Locus nur schwach mit dem Lungenkrebsrisiko bei Personen assoziiert sind, die noch nie geraucht haben, sind sie mit dem Risiko für andere rauchassoziierte Krebsarten und Krankheiten verbunden ^[187]Lips EH, Gaborieau V, McKay JD, Chabrier A, Hung RJ, et al. Association between a 15q25 gene variant, smoking quantity and tobacco-related cancers among 17 000 individuals. Int J … Continue reading^[188]Truong T, Hung RJ, Amos CI, Wu X, Bickeboller H, et al. Replication of lung cancer susceptibility loci at chromosomes 15q25, 5p15, and 6p21: a pooled analysis from the International Lung Cancer … Continue reading. Dies impliziert, dass dieser Locus Menschen für einen erhöhten Tabakkonsum prädisponiert, was zu einem erhöhten Krebsrisiko führt.

Einige Studien haben jedoch einen direkten Zusammenhang zwischen CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-Varianten und Lungenkrebs nahegelegt: das Risiko für Lungenkrebs, das auf die CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-Varianten zurückgeführt werden kann, ist höher als durch die Auswirkung der Variante auf die Rauchmenge ^[189]Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008;452:638–42., und das genetische Risiko für Lungenkrebs und COPD bleibt bestehen, nachdem das mit dem Rauchen verbundene Risiko statistisch berücksichtigt wurde ^[190]Lips EH, Gaborieau V, McKay JD, Chabrier A, Hung RJ, et al. Association between a 15q25 gene variant, smoking quantity and tobacco-related cancers among 17 000 individuals. Int J … Continue reading. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Menge an Nikotin, die von Rauchern absorbiert wird, aufgrund der unterschiedlichen Art und Weise, wie Personen rauchen, nicht vollständig durch CPD erklärt wird ^[191]Hammond D, Fong GT, Cummings KM, Hyland A. Smoking topography, brand switching, and nicotine delivery: results from an in vivo study. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2005;14:1370–75.^[192]Hatsukami DK, Morgan SF, Pickens RW, Champagne SE. Situational factors in cigarette smoking. Addict Behav. 1990;15:1–12..

Die α5-nAChR-Untereinheit wird im Lungengewebe exprimiert, und eine 30-fache Hochregulation der Expression von CHRNA5-mRNA wird im Lungenkrebsgewebe im Vergleich zu normalem Lungengewebe beobachtet ^[193]Falvella FS, Galvan A, Colombo F, Frullanti E, Pastorino U, Dragani TA. Promoter polymorphisms and transcript levels of nicotinic receptor CHRNA5. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1366–70.. Darüber hinaus können Tabakrauch und Nikotin die schrittweise Überexpression von nAChR-Subtypen vermitteln, was zu einer erhöhten Ca2+-Permeabilität in exponierten Zellen führt ^[194]Arredondo J, Chernyavsky AI, Grando SA. SLURP-1 and -2 in normal, immortalized and malignant oral keratinocytes. Life Sci. 2007;80:2243–47.. Somit könnte ein Wechsel in der nAChR-Zusammensetzung (der unter anderem die α3- und α5-Untereinheiten betrifft) die Rezeptorfunktion verändern und zu pathologischen Effekten in Nikotin-exponierten Zellen führen. SNPs im CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-Gencluster könnten daher unabhängig und auf zwei Ebenen zu einem erhöhten Risiko für Nikotinabhängigkeit und zu Lungenkrebs beitragen: (a) indem die Anzahl der gerauchten Zigaretten und die Wahrscheinlichkeit einer Nikotinabhängigkeit erhöht werden und (b) indem sie sich in die pathophysiologische Kaskade einfügen, die zu Lungenkrebs führt ^[195]Volkow N, Rutter J, Pollock JD, Shurtleff D, Baler R. One SNP linked to two diseases—addiction and cancer: a double whammy? Nicotine addiction and lung cancer susceptibility. Mol … Continue reading.

ADH- und ALDH2-Gene und Speiseröhrenkrebs

Varianten von ADH1B und ALDH2, die den Alkoholkonsum und die Alkoholabhängigkeit beeinflussen, spielen auch eine Rolle für das Risiko für Krebs im oberen Aero-Verdauungstrakt (upper aero-digestive tract, UADT). Das vom ADH1B*2-Allel codierte Protein, das mit einem verringerten Risiko für Alkoholabhängigkeit verbunden ist, weist eine erhöhte Enzymaktivität auf. Das vom ALDH2*2-Allel, einem Schutzallel gegen Alkoholabhängigkeit, kodierte Protein weist eine Enzymaktivität von nahezu Null auf ^[196]Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30:5–13.. Personen, die diese beiden Allele tragen, haben einen viel höheren Gehalt an Acetaldehyd (einem Karzinogen) als Nichtträger, wenn sie Alkohol konsumieren. Studien haben gezeigt, dass aufgrund der Anreicherung von Acetaldehyd im Blut von Personen mit Flushing-Syndrom ein höheres Risiko für Speiseröhrenkrebs besteht ^[197]Brooks PJ, Goldman D, Li TK. Alleles of alcohol and acetaldehyde metabolism genes modulate susceptibility to oesophageal cancer from alcohol consumption. Hum Genomics. 2009;3:103–5..

GWAS haben auch eine signifikante Assoziation zwischen Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus und SNPs auf den menschlichen Chromosomen 4q21–23 und 12q24 identifiziert, die die funktionellen Varianten rs1229984 in ADH1B bzw. rs671 in ALDH2 umfassen ^[198]Cui R, Kamatani Y, Takahashi A, Usami M, Hosono N, et al. Functional variants in ADH1B and ALDH2 coupled with alcohol and smoking synergistically enhance esophageal cancer … Continue reading. Tanaka et al. ^[199]Tanaka F, Yamamoto K, Suzuki S, Inoue H, Tsurumaru M, et al. Strong interaction between the effects of alcohol consumption and smoking on oesophageal squamous cell carcinoma among individuals with … Continue reading zeigten, dass die Wechselwirkung von ADH1B– und/oder ALDH2-Risiko-Allelen mit Rauchen und Alkoholkonsum das Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus signifikant erhöht. Studien haben auch gezeigt, dass die Kombination von Alkoholkonsum mit dem inaktiven heterozygoten ALDH2-Genotyp (ALDH2*1/*2) und dem weniger aktiven homozygoten ADH1B-Genotyp (ADH1B*1/*1) das Risiko eines UADT-Plattenepithelkarzinoms in Mitteleuropa ^[200]Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, Tashkin DP, Zhang ZF, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer … Continue reading und japanischen Populationen ^[201]Asakage T, Yokoyama A, Haneda T, Yamazaki M, Muto M, et al. Genetic polymorphisms of alcohol and aldehyde dehydrogenases, and drinking, smoking and diet in Japanese men with oral and pharyngeal … Continue reading erhöht. Die Wirkung von ALDH2*1/*2 resultiert aus dem hohen Acetaldehydgehalt; die Wirkung von ADH1B*1/*1 beruht auf starkem Alkoholkonsum, der zu einer längeren Exposition des UADT durch Speichelethanol und Acetaldehyd führt. Diese Studien weisen auf signifikante Gen-Umwelt-Wechselwirkungen hin, die möglicherweise zu komplexen pathophysiologischen Pfaden für die Entwicklung solcher Krankheiten führen.